ak380 amp sp1000:药物有那些新技术

有点太专业，不知道看得懂吗？
透皮给药系统
一 透皮给药系统的概念、特点、发展
1 概念
透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,简称TDDS,TTS）：
指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
2 特点
（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。
（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。
（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。
（4）使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
3 发展
自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。同时对TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
为了使更多的药物能经皮给药，目前国内外学者对TTS研究的重要内容是：
（l）对TTS的基础材料的研究；
（2）药物透皮吸收机理的研究；
（3）寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。
二 透皮给药系统的分类及组成
1 复合膜型
复合膜型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成。这类给药系统的组成材料是：背衬层常为铝塑膜；药物贮库膜是药物分散在聚丁烯等压敏胶中．加入液状石蜡作为增粘剂；控释膜常为聚丙烯微孔膜或均质膜，膜的厚度、微孔大小、孔率等及填充微孔的介质可以控制药物的释放速率；胶粘层亦可用聚异丁烯压敏胶，加入药物作为符合剂量，使药物能较快达到治疗的血药水平；保护膜常用复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等，如可乐定透皮贴剂。
2 充填封闭型
充填封闭型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成，但药物储库是液体或半固体的软膏和凝胶，填充封闭于背衬层和控释膜之间，控释膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）的均质膜。
该类系统中药物从贮库中分配进入控释膜，改变膜的组成可控制系统的释药速率，如雌二醇透皮贴剂。
3 聚合物骨架型
聚合物骨架型透皮给药系统用水性聚合物材料作骨架，如天然的多糖与合成的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸胺等，骨架型中还含有一些润湿剂如水、丙二醇、聚乙二醇等。含药的骨架粘贴在背衬材料上，在骨架周围涂上压敏胶，加保护膜即成。
该类系统是通过亲水性聚合物骨架与皮肤紧密贴合润湿皮肤促进药物吸收。这类系统的药物释放速率受聚合物骨架组成与药物浓度的影响，如硝酸甘油Nitro-Dur透皮贴剂。
4 胶粘剂分散型
是将药物分散在胶粘剂中、铺于背衬膜上，加保护膜而成。 这类系统的特点是剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。常用的胶粘剂有聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶，如硝酸甘油Nitro-DurⅡ透皮贴剂。可以采用成分不同的多层胶粘剂膜，与皮肤接触的最外层含药，底、内层含药量高，使药物释放速率接近于恒定。
三 经皮吸收制剂的设计
（一）皮肤的基本构造及药物透皮吸收途径
1 皮肤的基本生理构造
皮肤是人体的最外层组织，直接与外界接触，对人体有重要的保护作用，能阻挡异物和各种有害因素的侵入，也阻留机体内体液和生理必须成分的损失，同时又具有汗液和皮脂的排泄作用。皮肤是由表皮、真皮和皮下脂肪组织组成。
（1）表皮由外向内表皮可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层细胞等五层。角质层为表皮的表层，是由角质层细胞和细胞间脂质组成，前者似砖墙结构中的砖块，后者则似填充于砖块间并粘着砖块的水泥灰浆，这是有关角质层结构的最新概念。角质层细胞扁平，呈六角形．彼此交错排列，堆叠成垂直柱状。而细胞间脂质实际上是形成高度有序排列的脂质双分子层，类脂分子的亲水部分由脂肪酸、胆固醇、神经酸胺以及神经酸胺糖苷元等的亲水性基团组成。这些亲水性基团自身整齐排列成亲水性的极性头区，同时结合水分子形成水性区，而类脂分子的碳氢链形成双分子层的疏水区。所以，角质层这种特殊的砖墙结构决定了角质层是药物透皮吸收的主要屏障且其中的脂质起着主要的作用。
（2）活性表皮 表皮的其它四层（透明层、颗粒层、棘层、基底层细胞）统称为活性表皮。它持续更新形成角质层，活性表皮是活性细胞组织，细胞膜为类脂双分子层结构，胞内为亲水性蛋白质溶液，药物易于透过，活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。基底膜是多孔的，真皮中体液和细胞成分均容易通过进入表皮，维持表皮营养。
（3）真皮和皮下组织 真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间，主要由结缔组织构成，在电镜下呈纤维网状结构，胶原纤维和弹力纤维互相交织，纵横交错，纤维间充以无定形基质，并有皮肤附属器及神经、血管和淋巴管。真皮层一般分两部分即上部的乳头层和下部的网状层。乳头层组织疏松，胶原纤维较细，向各个方向及乳头分布，并有浅层血管网和淋巴管网及神经末梢，网状层组织紧密，胶原纤维较粗而密，绕以弹力纤维，排列与皮面平行。由于毛细血管网存在于真上部，所以药物渗透到达真皮后就很快被吸收。
（4）皮肤附属器 包括毛囊、汗腺、皮脂腺，约占皮肤面积的0．1%，皮下组织是一种脂肪组织，其厚度随部位和性别有所差异。皮下脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、毛囊、汗腺及皮脂腺。真皮与皮下组织对药物穿透的阻力小，药物进入真皮及皮下组织易为血管及淋巴管所吸收。毛孔、汗腺和皮脂腺在大多数情况下不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。皮下脂肪组织可以作为脂溶性药物的贮库。药物从表皮转运至真皮后可以迅速向全身转移而不形成屏障．但是一些脂溶性较强的药物，亦可能在该层组织的脂质中积累。
2 药物透皮吸收的途径
药物透入皮肤的途径，目前认为可能有以下几条途径：
（l）透过完整表皮
这是主要的透入途径，通过角质层细胞和细胞间隙穿透角质层，再经透明层、颗粒层等而到达真皮。完整表皮有一层类脂膜，对角质层的屏障功能起主要作用的是类脂。允许脂溶性不解离药物透入皮肤，一般水溶性和解离型药物较难透入。对水溶性药物需要与细胞膜蛋白质水合以后才能通过。药物在角质层的吸收主要是被动扩散过程。
（2）毛囊、汗腺、皮脂腺
一般皮肤附属器吸收面积，只占整个皮肤的0．l％－l％，所以并不是经皮吸收的主要途径，但毛囊、皮脂腺是药物透皮吸收的重要途径，药物如进入毛囊后，就可能通过毛干与毛囊壁间空隙或皮脂腺到达角质层以下的部位，再透过囊壁上皮细胞而进入真皮或皮下组织。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性物质的穿透。若制剂中加入表面活性剂有助于药物与毛囊紧密接触，对吸收有利。
通过汗腺，汗腺是否为药物吸收通道尚无定论，如手掌皮肤里汗腺很多，但对物质的渗透性除水以外都是比较小的。
总的来说，完整皮肤对药物的透入具有较大的阻力，例如14C标记的氢化可的松的动物实验结果，对正常皮肤只吸收用量的1~2%，而对角质层被剥离的皮肤，由于皮肤的屏障作用受到损坏，可吸收80~90％。
（二）影响药物透皮吸收的因素
1 影响药物透皮吸收的生理因素
（1）皮肤的水合作用（皮肤外层角蛋白或其降解产物具有与水结合的能力，称为水合作用。）水合使角质细胞发生膨胀和减低结构的致密程度，水合使药物的渗透变得更容易。角质层的含水量达50％药物的渗透可增加5－10倍，水合对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显著。
（2）角质层的厚度及毛囊的疏密
人体不同部位角质层的厚度及毛囊的疏密不同。一般角质层厚、毛囊稀少的部位药物不易透入，反之则较易透入。角质层厚度的差异与年龄、性别等多种因素有关，儿童皮肤较成人易于吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣、老年角化病等使皮肤角质层致密，减少药物的渗透性。
（3）皮肤的完整性
完整皮肤与破损皮肤的吸收不同，破损皮肤的屏障作用受到破坏，如皮肤受到损伤、烧伤、皲裂或患湿疹、溃疡等症时，可使物质自由地进入真皮，吸收的速度和程度大大增加，往往引起疼痛、过敏及中毒等副作用，如一般溃疡皮肤对许多物质的渗透性为正常皮肤的3－5倍。皮损面积的大小也有很大影响，如大面积烧伤涂用10％盐酸甲灭脓冷霜后有发生酸中毒的危险。
（4）皮肤温度 温度升高，药物的渗透速度也升高。
2 影响药物透皮吸收的药物及剂型因素
（1）药物剂量 剂量要小、药理作用强，日剂量最好＜5mg，一般日剂量 10～15mg。
（2）药物分子量的大小 分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小，分子量＞600的物质已较难通过角质层。一般要求分子量＜500～1000.
（3） 溶解度与分配系数 药物的油/水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的药物易通过角质层，药物穿过角质层后．进入活性表皮继而被吸收，因活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以分配进入活性表皮，所以药物穿过皮肤的透皮系数与油／水分配系数往往呈抛物线关系，即透皮系数开始随油／水分配系数的增大而增大，但油／水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。
（4）药物的解离状态 表皮内pH值4．2～5．6，真皮内pH值7．4左右，根据药物的pKa调节TTS介质的pH，使其离子型和非离子型的比例有利于提高药物渗透性。
（5） 药物的熔点 低熔点药物易于渗透通过皮肤，一般要求熔点＜150～200C0。
（6）生物半衰期短 ，对皮肤无刺激，不发生过敏反应的药物。
（7）制剂组成和剂型的影响 给药系统的剂型能影响药物的释放性能，进而影响药物的透皮速率，药物释放越快，越有利于药物的透皮。一般凝胶剂、乳浊膏型储库中药物释放较快，骨架型经皮贴片中药物释放较慢。制剂的组成亦影响药物的释放性能。溶解和分散药物的介质能影响药物在贮库中热力学活性，即影响药物的溶解、释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配；有的介质会影响皮肤的可透性，介质在穿透皮肤的过程中与皮肤相互作用．从而改变皮肤的屏障性能。制剂处方中的成分如表面活性剂、系统的PH、药物的浓度与系统的面积等都会影响药物的透皮吸收。
（四）辅料的选择
l 常用的控释材料 膜聚合物和骨架聚合物（乙烯一醋酸乙烯共聚物，聚氯乙烯，聚丙烯、聚乙烯等。）
2 压敏胶（聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶类压敏胶。）
3 背村材料（复合铝箔、聚丙烯或聚乙烯等膜材复合而成的复合膜。）
4 防粘材料（聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高聚物。）
5药库材料(可以是单一材料，也可以是多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液，如卡波沫、HPMC、PVA等均为较常用的药库材料。)
（五）皮吸收促进剂
l表面活性剂类
2氮酮类
3醇类化合物
4二甲基亚风及其类似物
5其它渗透促进剂
（六）促进药物透皮吸收的物理方法
皮肤的角质层是药物透皮吸收的主要屏障，为了增加药物的经皮渗透以达到治疗要求，人们已经采取了许多物理和化学办法改善皮肤的渗透性，增加药物的透皮吸收。选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性外，还可以采用离子导入法、电致孔法和超声波法。它们特别适用于那些采用渗透促进剂难以奏效的药物，如多肽蛋白质等大分子药物及离子型药物等。
现主要介绍离子导入法，随着生物工程技术的发展，已有一些蛋白质多肽类药物应用于临床，但由于这类药物口服时易受胃肠道酶降解和肝脏首过作用的影响，且稳定性差，生物半衰期短，如何有效地将此类药物传递到体内，是药物治疗上面临的新的课题，透皮给药途径是一种安全有效方便的给药方法，可以克服上述缺点，有利于保持药物的稳定，但是，由于皮肤角质层的屏障作用和该类药物的大分子量，高水溶性，生理pH下荷电等特点的限制，用传统的被动扩散动力和渗透促进剂增加该类药物经皮渗透很难达到理想的治疗效果。离子导人法，为离子型药物及大分子多肽类药物的透皮吸收开辟了广阔的应用前景。
离子导人法（Iontophoresis）：
是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。
离子导入法的特点
（1）离子导入法与传统的被动扩散动力的透皮转运比较，特别适用于离子型和大分子多肽类药物的透皮给药。
（2）可以通过调节电流大小控制药物经皮离子导入的速度，在经皮离子导入过程中，药物透过量受电流强度的影响，因此可以通过随时调节电流的大小控制释药速度，可以维持药效又不因药物浓度过度波动引起全身系统的副作用，使用方便安全有效。
（3）可以避免频繁注射给药的危险性和不方便性，以及口服给药的胃肠道灭活和肝脏首过作用。
（4）药物装置体积小，可以制成便携式装置。当离子导入仪与生物传感器配合使用时，根据“生物反馈控制”释药原理设计释药装置，即可以发展成为以病人自体信号调节给药速度的最新型控制给药系统。
离子导入的机制
（1）电场力的作用 皮肤的角质层是由不良导体角蛋白，不导电的脂质及导电性的附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等）组成，但后者占整个皮肤面积的比例比较小，而角质层下的细胞外液和血液含有电解质．具有高度的导电性，所以相对来说，角质层是非导电性的屏障，当皮肤上加有电压后，皮肤电压主要是在角质层两侧产生电压差，这个电压差即为药物通过皮肤转运的主要动力。这样，在电场作用下，离子型药物通过导电性通道转运进入皮下微循环系统。阳离子药物被阳极排斥透过皮肤。阴离子药物被阴极排斥透过皮肤，中性分子在电渗流作用下也能够透过皮肤。
（2）电渗作用 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧液体将产生定向移动，这种现象叫做电渗作用，又称之为电渗流。电渗流有利于离子或中性分子及大分子物质的孔道途径转运。这里的“孔道”是个广义的概念，包括毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器，皮肤中结构缺损的部位等。对大分子物质来说，扩散系数小，电渗流对大分子物质的影响显著。
（3）电流诱导 在离子导入过程中，应用于皮肤的整体电流密度可能很低，但是孔道处的电流密度可以相当大，能引起皮肤结构的改变，导致皮肤渗透性的增加。电流诱导引起皮肤结构的改变，主要是通过形成可逆性的孔道。
离子导人法的应用
随着生物工程技术的发展，已经有越来越多的大分子药物应用于临床，经皮离子导入法为这类药物的透皮给药提供了可能和希望，已报道的有：胰岛素，加压素，促甲状腺素释放激素（TRH），促黄体酮释放激素（LHRH）等。
四 透皮给药系统的制备
1 膜材的家工（涂膜法、挤出法、压延法）；
2 膜材的改性（溶蚀法、拉伸法、核辐射法）；
3 膜材的复合和成型（涂布和干燥、复合），各类性TTS制剂的制备工艺。
五 经皮吸收制剂的质量评价
（一）粘合性试验
1 粘附力的测定 粘附力：胶粘剂与被粘物之间的结合力，又可称剥离力（撕下来的力）。测定：1800剥离试验，标准钢板50*125mm，压辊2000g，拉力 300mm/min。拉力测定仪。
2 快粘力的测定 快粘力：较小压力下（手指的压力），粘附在被粘物的能力。测定：拇指试验、滚球试验、剥离快粘力试验（900剥离试验）、探子快粘力试验（探子拉离胶面的力）。
3 内聚力（剪切力）的测定 内聚力：内聚力是指压敏胶本身的剪砌强度。足够内聚力，不会滑动，撕去后不留任何残留物。 测定：平板牵引试验、T型试验。
（二）体外试验
1 体外经皮渗透试验
(1) 渗透试验装置
扩散池类型很多，重点介绍两室扩散池，薄膜夹在两半池中间，膜的一侧加入被测药物（供给室），定时从另一池（接受池）的取样口，取样并补充同体积新鲜介质，底部放搅拌子，温度由水浴夹层控制。
选择一种合适的方法测定药物的经皮吸收．需要考虑很多因素。体外实验直接测定药物透过皮肤薄膜的吸收速度，避免了尿排泄速度推算法可能带来的错误；对于剧毒性化合物，渗透性实验是获得透皮吸收数据的唯一方法；可以通过控制实验条件，改变药物渗透的影响因素，也可以模拟体内条件，预测药物分子，经过皮肤进入体内的动力学过程。因此，在处方筛选以及确定影响药物经皮吸收的物理化学参数过程中很有价值。
(2) 皮肤模型
合成纤维素薄膜 稳定性好，批间均匀度高，使用方便，具有高度的应用价值。醋酸纤维素薄膜、硅橡胶薄膜已广泛应用。
天然（生物）材料
如胶原、蛋壳膜。这类材料主要含角蛋白，与角质层类似，很有开发前途。将鸡蛋浸入 0•5M HCI中，外壳溶解，弃去鸡蛋内容物，请洗即得。实验测定水杨酸在不同PH值的渗透性时，此种薄膜的性质与醋酸纤维素相似。这种生物膜虽然不适于体外扩散池系统，但来源方便。可以考虑应用。
动物皮肤
哺乳动物的皮肤 家兔、大鼠和豚鼠的皮肤。实验室啮齿类动物的皮肤。
（3）皮肤的分离技术
从理论上讲，角质层是渗透的屏障，认为只需要完整的角质层，实际上，皮肤从表面脱屑的角质层到活的真皮细胞是一个严密组织、相互关联的结构整体，分层描述皮肤是出于组织学的方便而进行人为规定，并不是皮肤本身的固有性质。皮肤含有大量的皮下脂肪，整体厚度较大。实验中考虑到皮肤下层对渗透影响甚微，人们常常在不破坏屏障性质的基础上，尽可能减小皮肤的厚度。
（4）皮肤薄膜完整性的验证
由皮肤制备分离方法可知，生物膜常常会遭受物理、化学的伤害，比较隐蔽，难以察觉。可通过显微镜 ；生物膜的损伤比较轻微，必须采用更灵敏已知渗透速度的化合物对生物膜进行渗透性实验，测定结果比“正常值”高，表了薄膜受到损伤。
（4） 皮肤的保存
通常是低温或冷冻，大量的实验结果表明：冷冻一解冻过程对多数药物的渗透动力学几乎没有影响。
3 数据处理
(渗透速率、渗透系数、皮肤累积渗透量)
（三）体内试验（生物利用度的测定）
1 对受试者的生物样品（如血样或尿样）进行分析。
如果分析方法具有足够的灵敏度，可以用适宜的方法（如HPLC）直接测定血浆或尿中的原型药物的量，求出AUC，计算生物利用度。但作用强烈的药物剂量透皮给药后血药浓度很低，给药物原形的测定带来了许多困难。示踪法是解决上述困难的方法之一，所用标记原子通常为C14或氚。给药后测定尿和粪便、或尿排出的放射性总量。留在体内的放射性量及呼吸或汗液排泄的放射性法测定，可由静脉注射给药后排泄的放射性总量来进行校正，计算生物利用度以。
2 测定药物经皮吸收进入体内后减少的药量
把透皮吸收装置的剂型整个地从皮肤上转移, 测定其中药物的残留药量，就可以计算出被吸收的药物量。
3 测定生物或药理反应
应用生物分析法计算吸收率。设计生物利用度方案应与国内经济和相关学科发展水平相结合，以我国药政法规为准。
4 毒性刺激性试验
按我国《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》中试验方法进行试验。